Отзывы некоторых препаратов, содержащих валсартан, в США, Европе и России - что происходит и почему паника опасней примесей

30.11.2018

Отзывы некоторых препаратов, содержащих валсартан, в США, Европе и России - что происходит и почему паника опасней примесей.

Подготовили Мареев Ю.В. Мареев В.Ю. дата 27.11.2018

В июле 2018 года появилась информация о том, что в Евросоюзе начинается отзыв ряда (не всех) дженериков валсартана в связи с тем, что китайская фирма Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, производящая субстанцию для валсартана для нескольких дженериковских фирм, выявила в своей субстанции примесь потенциального канцерогена - N-нитрозондиметиламида о чем проинформировала (самостоятельно!) Европейское медицинское агентство (EMA). 13 июля Американское агентство по контролю Продуктов питания и лекарственных препаратов Food and Drug Administration (FDA), также выпустила анонс, в котором говорилось о начале отзыва ряда дженериков Валсартана с рынка США. Росздравнадзор отправил письма с разъяснениями к фирмам, производящим и/или реализующим валсартан в России и ряд, фирм, использовавших субстанцию с завода Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, сразу же начали отзыв своей продукции в России. Последующие анализы, проводимые как FDA так и EMA расширили список препаратов подлежащих к отзыву также начатая проверка других сартанов. Также, в ходе внутренних проверок, запущенных производителями лекарств в США, была выявлена примесь в ряде серии одного (только одного) из дженериков ирбисартана и одной из серии дженерика - комбинированного препарата содержащего лозаратан и гидрохлоротиазид. Следует отметить, что количества примеси было маленьким и расчётное повышение риска рака не большим (по данным FDA - на 8000 пациентов принимавших опасный валсартан в дозе 320мг в течение как минимум 4х лет может развиться 1 дополнительный случай онкологии) и главное проблема была выявлена только у части дженериков, в связи с чем регуляторы указывали на отсутствие опасности, и призывали пациентов самостоятельно не отменять препараты. Однако, нездоровая ситуация, созданная по этому вопросу при участии некоторых СМИ и среди ряда врачей приводит к тому, что пациенты отказываются от приема препаратов, никак ни связанных с выявленной проблемой. В этой заметке мы проведем небольшой анализ ситуации с отзывом ряда дженериков Валсартана.

Что такое N-нитрозондиметиламид

N-нитрозондиметиламид (он же диметилнитрозамин) - азоторганическое соединение, первый представитель диалкилнитрозаминов. В небольших количествах может находиться в определенных продуктах и воде и табачном дыме. По данным экспериментальных работ является потенциальным канцерогеном. Ссылка

Как попал N-нитрозондиметиламид в валсартан и было ли его там много?

N-нитрозондиметиламид предположительно попал в валсартан в связи с изменением способа производства субстанции валсартана. Количество примени было не большим. FDA сделало расчет, показавший, что на 8000 пациентов принимавших опасный валсартан в дозе 320мг в течение как минимум 4х лет может развиться 1 дополнительный случай онкологии. В подтверждение относительной безопасности валсаратана содержащего примесь могут служить данные датского регистра, не выявившего повышения риска на фоне применения валсартанов имеющих примесь N-нитрозондиметиламида. Ссылка

Почему происходит отзыв ряда препаратов, содержащих валсартан?

Отзыв препаратов связан с тем, что компания Zhejiang Huahai Pharmaceuticals обнаружила в своей продукции примесь N-нитрозодиметиамила, который является потенциальным канцерогеном для человека. Компания проинформировала Европейское медицинское агентство (EMA) о примеси после чего EMA приняло решение отозвать препараты, содержащие субстанцию китайской фирмы. Ссылка на заявление EMA Также EMA начало анализ других производителей сартанов, в качестве меры предосторожности. Ссылка

13 Июля FDA также анонсировало отзыв ряда дженериков валсартана в США. В последующем FDA делало регулярные обновления информации по этому вопросу Ссылка

В последующем фирма Camber Pharmaceuticals опубликовала на сайте FDA, что выявила следы N-нитрозондиметиламида в своей продукции, производимой из субстанции, производимой индийской фирмой - Hetero Drugs. В связи, с чем фирма отозвала валсартан собственного производства. Ссылка При этом отмечается, что концентрация N-нитрозондиметиламида была значимо ниже, чем в продукции, произведенной из субстанции Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. В последующем было сделана публикация FDA с анализом концентрации примеси в отзываемых препаратах и препаратах остающихся на рынке США Ссылка Специально было указано, что примеси не было выявлено в исследованных сериях препаратах не подлежащих отзыву, что означает, что там примести нет вовсе или ее количество ниже, чем количество необходимое для обнаружения, в рамках метода анализа (и гораздо ниже, чем количество представляющее угрозу для здоровья).

В настоящее время FDA и EMA и также китайский регулятор (CFDA) проводят мониторинг ситуации и дальнейшие проверки производителей

Были ли отзыв других сартанов?

Да был отзыв ряда серии одного дженерика ирбесартана и одной серии одного дженерика лозаратана, инициированных самими фирмами. Ниже детали:

Отзыв нескольких ceрий ирбесартана компании Sciegen Pharmaceuticals – 30 октября 2018 года на сайте FDA появилась информация, что компания Sciengen Pharmaceuticals отзывает ряд серии ирбесартана 75 mg, 150 mg, and 300 mg в связи с обнаружением в них примести N-нитрозодиметиамила. На сайте FDA специально указано, что нет речи об отзыве всей продукции фирмы. Ссылка Производителем субстанции для Sciegen Pharmaceuticals является индийская компания Aurobindo

Отзыв одной из ceрий комбинации лозартана с гидрохлортиазидом фирмы Сандоз .
8 ноября 2018 года на сайте FDA появилось информация, о том, что Сандоз отзывает одну из ceрий комбинированного препарата (лозартан + гидрохлортиазид) в связи с обнаружением в ней следового количества N-нитрозодиметиамила. На сайте FDA специально указано, что нет речи об отзыве всей продукции фирмы - Ссылка В последующем уточнении было заявлено, что Sandoz использует субстанцию произведенную на том же китайском заводе - Ссылка

Что происходит в России?

12 июня 2018 года Росздравнадзор опубликовал информацию о наличии примеси в дженериках валсартана, произведенной из субстанции, сделанной на заводе Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ссылка.

По данным Государственного реестра лекарственных средств Минздрава (www.grls.rosminzdrav.ru), активная фармсубстанция Zhejiang Huahai Pharmaceuticals зарегистрирована для производства валсартана АО «Вертекс», ЗАО «Северная звезда», ЗАО «Медисорб», «Актавис Групп», ООО «Атолл», АО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», ОАО «Гедеон Рихтер». (источник фармакологический вестник - Ссылка.

Ряд фирм сразу произвели отзыв своей продукции с рынка - Ссылка и Ссылка .

АО “Вертекс” заявило, что они не используют субстанцию компании Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. Подробнее читать на Ссылка

В конце июля на сайте РКО выходит информация об препаратах, которые не используют субстанцию с завода Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ссылка

На 6 ноября 2018 года в России была изъята 561 серия дженериков валсартана, использовавших субстанцию с завода Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал [источник фармакологический вестник] - Ссылка

Все ли валсартаны опасны?

Нет, отзыв касается только ряда препаратов. Доступным остается как оригинальный препарат (Диован, Ко-Диован, Эксфорж, Ко-Эксфорж, Юперио, Новартис - Ссылка) так и многие дженерики (см выше). В том числе ряд фирм уже заявили, что провели проверку своих препаратов и примеси в них нет. Ссылка и Ссылка

Также обновление информации о доступных и отзываемых препаратах можно получить на сайте Росздравнадзора который продолжает мониторинг ситуации Ссылка

Что рекомендуется делать пациентам?

Пациентов пока просят не прекращать прием назначенных им препаратов без указаний их лечащих врачей или фармацевтов. Следует учитывать, что риск потенциальных осложнений от отмены терапии превышает потенциальный риск побочных эффектов, и что проводится отзыв препаратов, содержащих потенциально опасную примесь

Как вообще получается, что препарат с одним и тем же международным названием может иметь разные примеси?

Для регистрации дженерика необходимо доказать его химическую эквивалентность (сопоставимость количества активного компонента) и биоэквивалентность (соответствие концентрационного профиля препаратов, поступивших в системный кровоток, определяется в границах 80-125% при соблюдении одинаковых условий приема)[1]. Таким образом, оригинальный препарат и его дженерики могут отличаться друг от друга как по составу сопутствующих веществ, так и по фармакокинетике. Следует также учитывать, что не все фирмы, производящие дженерики проводят тщательный контроль своих препаратов после выхода их на рынок и отслеживают их побочные эффекты. Подробнее об этом можно почитать в статье, в которой описаны исследования по сравнению биоэквивалентности и устойчивости эналаприла - Ссылка

Также хотелось обратить внимание на замечательную лекцию с конгресса ESC 2018 (доступна при регистрации на escardio.org) о проблемах, связанных с регуляцией работы компаний – производителей дженериков. Ссылка

Следует также учитывать, что практики работы компаний производящих дженерики отличаются друг от друга. Одни компании тщательно отслеживают свою продукцию и даже проводят клинические исследования для демонстрации клинический эквивалентности своих препаратов и оригинальных, а другие этого не делают. Также хотелось бы обратить ваше внимание на лекцию с конгресса ESC 2018 - Ссылка

Заключение

Выявление примеси N-нитрозондиметиламид в ряде дженериков, по всей видимости, не несет непосредственной угрозы для жизни пациентов, в то же время, ставит вопрос о надежности производства препаратов у ряда фирм делающих дженерики. Проводимые в настоящее время сейчас проверки, скорее всего, позволят понять, как улучшить контроль за производством лекарств. Следует помнить об опасности раздувании истерии в СМИ так как отмена препаратов может привести к смерти пациентов. Для примера приведем анализ датского национального регистра показавшего, что появление негативных новостей в СМИ о статинах, приводит к снижению их использования и последующему повышению риска инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти [2].

Литература
[1] S. V Dighe, “A review of the safety of generic drugs.,” Transplant. Proc., vol. 31, no. 3A Suppl, p. 23S–24S, May 1999.
[2] S. F. Nielsen and B. G. Nordestgaard, “Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study,” Eur. Heart J., vol. 37, no. 11, pp. 908–916, Mar. 2016.

Возврат к списку новостей