Исследование CABANA: сравнение катетерной аблации и медикаментозного лечения у пациентов с фибрилляцией предсердий

Авторы: Мареев Ю. В., Миронов Н. Ю.

Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность катетерной аблации и медикаментозной терапии у больных фибрилляцией предсердий, не получавших ранее лечения (или получавших неполное лечение по мнению исследователя)

Дизайн: открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование [1].

Количество пациентов: 2204. Рандомизация 1:1

Среднее время наблюдения: 4 года

Какое лечение получали пациенты:
Группа катетерной аблации – изоляция легочных вен (достигалась посредством как радиочастотной катетерной аблации, так и криоаблации). По усмотрению выполнявшего вмешательство специалиста в дополнение к изоляции лёгочных вен также допускались расширенная циркулярная аблация (WACA – wide area circumferental ablation), нанесение линейных аблационных воздействий в левом предсердии (linear lesions), аблация сложных фракционированных предсердных электрограм (CFAE - complex fractionated atrial electrograms), аблация ганлглиозных сплетений (GP – ganglionated plexuses).
Группа медикаментозного лечения – возможно было выбрать между медикаментозной антиаритмической терапией с целью удержания синусового ритма, либо урежающей ритм терапией.
Пациенты обеих групп получали антикоагулянтную терапию в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями.

Критерии включения: Пароксизмальная (не менее 2-х пароксизмов в течение последних 6-и мес. при этом хотя бы один из них должен быть документирован на ЭКГ), персистирующая или длительно персистирующая форма ФП.
Возраст старше 65 лет или возраст моложе 65 лет при наличии ≥ 1 фактора риска инсульта или ССЗ осложнений.
Возможность проведения аблации и приема не менее 2-х препаратов для контроля ритма или ЧСС (последовательное назначение лекарственных препаратов, а не комбинированная терапия).

Критерии исключения: Идиопатическая ФП при отсутствии факторов риска кардиоэмболических осложнений у больных моложе 65 лет; обратимые причины ФП; недавно перенесённый ОИМ, чрескожное коронарное вмешательство или операция на сердце; предшествовавшие аблации или оперативные вмешательства по поводу ФП; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; каналопатии и другие состояния, сопровождающиеся повышенным риском аритмогенного действия лекарственных препаратов; неэффективность амиодарона при приёме более 8 недель; неэффективность или непереносимость двух антиаритмических препаратов I или III классов; наличие других нарушений ритма сердца, требовавших лечения; противопоказания к антикоагулянтной терапии; клинические проявления стенокардии 4 ФК или сердечной недостаточности 4 ФК; почечная недостаточность, требующая гемодиализа; женщины детородного возраста.
Первичная конечная точка: Первичная конечная точка была совокупной и включала в себя смерть, инвалидизирующий инсульт, значимое кровотечение и остановку сердца.

Статистическая обработка данных:

Основным анализом был intention to treat анализ (пациентов относили к группе, в которую рандомизировали, не зависимо от того, получили они запланированное лечение или нет). Именно такой способ является анализом выбора в рандомизированных исследования для оценки эффективности лечения. Также были проведены анализы per protocol (только пациентов, которых вели по протоколу – в данном случае в группе аблации провели ее, а в группе медикаментозного лечения вели медикаментозно) и as treated (анализ в зависимости от того, какое лечение в действительности получали пациенты).
Следует отметить, что в группе аблации 102 больным (9,8%) вмешательство не было проведено, а в группе медикаментозного лечения 301 пациентам (27,5%) в дальнейшем была выполнена аблация. Необходимо подчеркнуть, что при планировании исследования была учтена возможность выполнения радиочастотной аблации больным, получавшим медикаментозную терапию. Исследователи предполагали, что от 25 до 30% пациентов из группы медикаментозного лечения будет выполнена аблация по поводу ФП, и рассчитывали необходимое количество включаемых пациентов для обеспечения достаточной мощности исследования, исходя из этого допущения.

Результаты:

Intention to treat анализ
По данным этого анализа не отмечено статистически достоверной разницы в риске наступления первичной конечной точки между группами (8% в группе аблации и 9.2% в группе контроля, Относительный риск (ОР) 0.86 95% доверительный интервал (ДИ) [0.65-1.15], p = 0.3). При этом статистически достоверной разницы в риске наступления компонентов конечной точки также не отмечено. Отмечалось незначительная, но статистически достоверная разница в риске наступления вторичной конечной точки (смерть или госпитализация из-за сердечно-сосудистых причин - 51.7% vs. 58.1%, ОР 0.83, 95% ДИ 0.74-0.93, p = 0.002). При этом различий по другой вторичной конечной точке – смертности от всех причин – отмечено не было. Также в группе аблации отмечен достоверно меньший риск рецидивирования фибрилляции предсердий (ОР 0.53 95% ДИ 0.46-0.61, p <0.0001).

Per protocol анализ
По данным этого анализа в группе аблации отмечен достоверно меньший риск наступления первичной конечной точки – ОР 0.73 95% ДИ 0.54 – 0.99.

As treated анализ
Также пациентам был выполнен as treated анализ в котором было сравнено 1307 пациентов, которым была выполнена аблация с 897 пациентами, которых лечили медикаментозно. По данным этого анализа первичная конечная точка составила 7% у пациентов, которым была проведена аблация, и 10.9% в группе медикаментозного лечения (p = 0.006). Также отмечен достоверно меньший риск смерти от всех причин (4.4% против 7.5%, p = 0.005) и госпитализации из-за сердечно-сосудистых причин (41.2% против 74.9%, p = 0.002) у пациентов, которым была проведена аблация.

Количество осложнений в группе аблации: 2.3% гематомы в месте пункции, 2.2% гемоперикард не требовавший хирургического лечения, перфорация с тампонадой 0,8%. В группе медикаментозного лечения основными осложнениями стали гипер- и гипотиреоз (1,6%) и проаритмическое действие лекарственных препаратов (0,8%). Следует подчеркнуть, что в исследовании принимали участие центры, специализирующиеся на интервенционном лечении фибрилляции предсердий, персонал которых имеет большой опыт выполнения процедур катетерной аблации. Интерпретация данных о безопасности вмешательств требует осторожности, поскольку велика вероятность, что риск осложнений аблации при выполнении процедуры менее опытным персоналом существенно выше.

Заключение, сделанное главным исследователем Douglas Parker в докладе по CABANA на конгрессе HRS 2018:

Какой анализ более правильный intention to treat, per protocol, as treated

В рандомизированных исследованиях принято использовать intention to treatment анализ[2], так как только этот анализ сохраняет проведенную рандомизацию.
В случае, если 9.2% не получило аблации в группе аблации и 27.5% в группе медикаментозного лечения были направлены на аблацию, положительного эффекта от аблации могли не выявить за счет того, что часть пациентов просто не получила аблации и, наоборот, часть пациентов в группе медикаментозного лечения получила её. Аблация, к примеру, могла быть проведена тем пациентам, которые не удерживали синусовый ритм на фоне медикаментозного лечения или декомпенсировали ХСН на фоне ФП и, тем самым, аблация могла уменьшить риск событий в группе медикаментозного лечения.
С другой стороны, возможно, аблация в группе медикаментозного лечения была проведена более молодым пациентам с меньшими размерами сердца, в то же самое время, от аблации в группе вмешательства могли воздержаться у более пожилых пациентов с большими размерами сердца и, следовательно, более плохом прогнозе. Тем самым per protocol анализ мог искусственно “утяжелить” группу медикаментозного лечения и “облегчить” группу аблации. При этом почти невозможно понять, какой из двух вариантов верный так как пациенты, которые поменяли группы могли отличаться, в том числе, по характеристикам, которые исследователи не регистрировали, а значит по которым невозможно сделать статистическую коррекцию.
Следует еще раз подчеркнуть, что при планировании CABANA учитывалась возможность выполнения аблации больным из группы медикаментозного лечения и реальное количество таких больных составило 27,5%, т.е. полностью соответствует прогнозированным 25-30%, что дополнительно говорит в пользу того, что следует придерживаться данных ITT анализа.

Обсуждение исследования в медицинской прессе: Исследование активно обсуждается в медицинской прессе и твиттере. Подробней об этом можно почитать в заметках - https://www.tctmd.com/news/cabana-misses-primary-endpoint-electrophysiologists-see-support-ablation и http://www.drjohnm.org/ и http://www.cardiobrief.org/2018/05/10/cabana-no-outcomes-benefit-in-first-big-trial-of-af-ablation/

Мнение специалистов расходится. Так, главный исследователь Douglas Parker высказался в поддержку per protocol анализа, аргументируя это тем, что пациент не может получить эффекта от аблации, если ему не было проведено вмешательство. В то же время, ряд известных кардиологов и специалистов по проведению исследований, к примеру Milton Parker, отмечают, что анализ per protocol не может доказать эффективность аблации, так как при нем теряется эффект от рандомизации и группы становятся не сбалансированными по факторам риска. Более того, ряд экспертов говорят о необходимости сравнения аблации с имитацией процедуры аблации с целью исключения эффекта плацебо. Следует отметить, что интерес к проведению исследований с проведением имитации процедуры усилился после получения результатов SYMPLICITY-HTN 3[3] и ORBITA[4]. Подробней об исследование ORBITA и причинах почему делают исследования с имитацией процедуры - http://ossn.ru/news/issledovanie-orbita/

Презентация по исследованию - Dr. Douglas L. Packer at the Heart Rhythm Society Scientific Session, May 10, 2018, Boston, MA.

Ссылки
[1] D. L. Packer et al., “Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation (CABANA) Trial: Study Rationale and Design,” Am. Heart J., vol. 199, pp. 192–199, May 2018.
[2] P. Ranganathan, C. S. Pramesh, and R. Aggarwal, “Common pitfalls in statistical analysis: Intention-to-treat versus per-protocol analysis.,” Perspect. Clin. Res., vol. 7, no. 3, pp. 144–6, 2016.
[3] D. L. Bhatt et al., “A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension,” N. Engl. J. Med., vol. 370, no. 15, pp. 1393–1401, Apr. 2014.
[4] R. Al-Lamee et al., “Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial.,” Lancet (London, England), vol. 391, no. 10115, pp. 31–40, Jan. 2018.