Исследование HOPE 3

23.05.2016

Возможность снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов со средним риском их возникновения.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти пациентов во всем мире[1] и встречаются у > 50% мужчин и 40% женщин в течение их жизни[2]. В связи с этим вопрос о выработки новых стратегий первичной профилактики ССЗ крайне актуален. Целью исследования Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) была оценка возможности снижения риска развития сердечно-сосудистых (СС) событий у пациентов без ССЗ, имеющих средний (умеренный) риск их возникновения, при помощи статинов (розувастатин 10мг) и препаратов снижающих АД (комбинация: кандесартан 16мг и гидрохлортиазид 12.5мг) [3]. Пациенты включались в исследование независимо от исходных значений холестерина, ЛПНП и цифр АД. Выбор пациентов с средним (умеренным) риском СС событий связан с тем, что большинство предыдущих исследований изучало или пациентов, имеющих ССЗ, или пациентов высокого риска. В то время, как значимое количество людей имеют средний риск ССЗ и соответственно большое количество ССЗ возникает в этой группе пациентов. По мнению авторов исследования, тактика приема небольших доз препаратов без учета цифр АД и уровня липидов позволит снизить риск ССЗ большему количеству пациентов сэкономив ресурсы здравоохранения за счет снижения количества контрольных визитов и лабораторных анализов[3]. Следует отметить, что этот подход отличается от подхода, использованного в ряде предыдущих работ. Так, к примеру, в SPRINT [4] сравнивалась тактика снижения САД ниже 140 мм рт.ст. и ниже 120 мм рт.ст. у пациентов высокого риска ССЗ с исходным САД > 130 мм. рт.ст, в JUPITER включались пациенты без ССЗ, но имеющие высокие значения С реактивного белка, а в WOSCOPS включались пациенты без перенесенного ОИМ с уровнем общего холестерина > 6.5 ммоль/л[5].

В исследование HOPE 3 оценивался как отдельный эффект от применения статинов и снижающих АД препаратов, так и их комбинированное воздействие. Результаты исследования были доложены на недавно закончившемся конгрессе АСС 2016 и опубликованы в трех статьях в апрельском номере журнала New English Medical Journal [6][7][8].

Методы:

В исследование было включено 12 705 пациентов без ССЗ. При этом в исследование включались женщины старше 65 лет и мужчины старше 55 лет, имеющие один и более фактор СС риска ССЗ (таблица 1). Пациенты с четкими показаниями и/или противопоказаниями к статинам, иАПФ, АРА, тиазидным диуретикам исключались из исследования.

Таблица 1. Факторы риска ССЗ в исследование HOPE 3.

соотношение окружности талии и бёдер (≥ 0.85 у женщин и ≥ 0.90 у мужчин),

снижение уровня Хс ЛПВП (< 1.0 ммоль/л у мужчин < 1.3 ммоль/л у женщин)

Курение (текущее или регулярное употребление табака в течение последних 5 лет),

нарушение углеводного обмена (нарушенная толерантность к глюкозе, гликемия натощак или неосложненный сахарный диабет леченный только диетой),

семейный анамнез раннего развития ИБС у родственников первой линии (< 55 лет у мужчин и < 65 лет у женщин)

нарушений работы почек (микроальбуминурия, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1.73м² или уровень креатинина > 124 мкмоль/л если у пациента нет протеинурии или АД > 130/мм.рт.ст).

Дизайн исследования: в начале исследования все пациенты, соответствующие критериям включения в исследование (14 665 пациентов) в течение 4х недель получали розувастатин и комбинацию кандесартана с гидрохлортиазидом с целью оценки переносимости терапии. В ходе этой фазы 505 пациентов (3.4% от общего числа пациентов) были исключены из исследования в связи с побочными эффектами также 595 (4.0%) пациентов пожелали прекратить участие без уточнения причин и 860 (5.9%) пациентов были исключены в связи с плохой приверженностью к исследованию. Оставшиеся 12705 пациентов были рандомизированы. Разделение пациентов на группы приведено в таблице 2.

Таблица 2. Дизайн исследования

hope_t2.png
Примечание: В анализе эффекта статинов сравнились все пациенты принимающие розувастатин (6361 пациентов) с пациентами не принимавших его (6344 пациентов). В анализе эффекта препаратов снижающих АД сравнивали всех пациентов, принимавших кандесартан и гидрохлортиазид (6356 пациентов) с пациентами, не принимавшими их (6349 пациентов). В третьем анализе сравнивались пациенты принимавшие, как розувастатин так и кандесартан/гидрохлортиазид (3180 пациентов) с пациентами не принимавшими ни того ни другого (3168).

Пациенты в исследование включались в 21 стране со всех континентов, разных этнических групп, включая 20% белых. Средний возраст участников 65.6 +/- 6.4 лет, 46% женщины, САД 136.6 +/- 14.6 мм.рт.ст., ДАД 81.6 +/- 9.3 мм.рт.ст, ЧСС 72.7 +/- 10.2 уд в мин, индекс максы тела (ИМТ) = 27.1 +/- 4.7 кг/м², общий холестерин 5.2 +/- 1.0 ммоль/л, ЛПНП 3.2 +/- 0.9 ммоль/л, ЛПВП 1.3 +/- 0.4 ммоль/л; C реактивный белок 1.9 межквартильный интервал [1.0-3.8] [3].

Первая первичная комбинированная точка: наступления СС смерти, не – фатального ОИМ, не фатального инсульта.

Вторая первичная комбинированная точка: наступления СС смерти, не фатального ОИМ, не фатального инсульта, реваскуляризации, сердечной-недостаточности или успешной реанимации по поводу остановки сердца.

Среднее время наблюдения 5.6 лет.

Результаты по эффективности применения статинов [6].

Уровень ЛПНП снизился на 26.5% в группе активного лечения. Уровень ЛПНП в течение всего исследования оценивался только части пациентов (см. рисунок 1)

Рисунок 1. Уровень ЛПНП у пациентов у которых проводился анализ параметра в ходе проведения исследования[6].
hope_f1.png

Первая первичная комбинированная точка наступила у 235 (3.7%) пациентов в группе розувастатина и у 304 (4.8%) в группе плацебо. (относительный риск (ОР) 0.76; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0.64 – 0.91; p = 0.002). Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одно из событий, входящих в первую первичную конечную точку (ПКТ) составило 91 человек.

Вторая первичная комбинированная точка наступила у 277 (4.4%) пациентов в группе розувастатина и у 363 (5.7%) в группе плацебо. (ОР 0.75; 95% ДИ 0.64-0.88; p < 0.001). Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного из событий, входящих во вторую ПКТ составило 73 человек.

Также в группе розувастатина в сравнение с группой плацебо отмечалось меньшее количество инсультов (70 (1.1%) против 99 (1.6%); ОР 0.70 95% ДИ 0.52-0.95) и меньшее количество СС госпитализации (281 (4.4%) против 365 (5.8%); ОР 0.75 95 % ДИ 0.64 – 0.88; p < 0.001

Подгрупповой анализ показал сходный эффект во всех подгруппах, разделенных в зависимости от риска СС событий, уровню липидов и С реактивного белка, цифрам АД и этнической группы пациентов.

Побочные эффекты: Группа лечения и контроля не отличалась по риску возникновения сахарного диабета (232 (3.9%) в группе розувастатина и 226 (3.8%) в группе плацебо; p = 0.82) и рака, но в группе лечения наблюдался небольшое повышение риска операции по поводу катаракты (241 (3.8%) против 194 (3.1%), p = 0.02). Следует отметить, что предыдущие РКИ по применению статинов не показали увеличения риска операции по поводу катаракты.

В группе розувастатина отмечалось большее количество проблем с мышцами (боль в мышцах и мышечная слабость) (367 (5.8%) против 296 (4.7%), p = 0.005), но при этом количество случаев прекращения лечения в связи симптомами, связанными с мышцами, было одинаковым между группами (83 (1.3%) против 76 (1.2%); p = 0.63). В ходе исследования был отмечен только один случай рабдомиолиза (в группе розувастатина) и 2 случая миопатии (1 в группе розувастатина и 1 в группе плацебо).

Заключение: Применение розувастатина у пациентов без ССЗ, но со средним (промежуточным) риском их возникновения снижает риск ССЗ.

Результаты по применению препаратов по снижению АД [7].

Среднее АД на момент включение в исследование было 138.1/81.9 мм рт.ст., в ходе исследование в группе активного лечения CАД было на 6.0 +/- 13.0 мм рт.ст. ниже чем в группе контроля, а ДАД в группе лечения было ниже на 3.0 +/- 8.0 мм рт.ст.

Рисунок 2. Уровень АД в группе плацебо и в группе кандесартана/гидрохлортиазида

hope_f2.png

Первая первичная комбинированная точка наступила у 260 (4.1%) пациентов в группе лечения и у 279 (4.4%) в группе плацебо. (ОР 0.93; 95% ДИ 0.79 – 1.1; p = 0.4). Вторая первичная комбинированная точка наступила у 312 (4.9%) пациентов в группе лечения и у 328 (5.2%) в группе плацебо. (ОР 0.95; 95% ДИ 0.81 - 1.11; p = 0.51). Группы также не отличались по количеству инсультов, госпитализации из-за СС причин.

Подгрупповой анализ показал, что в применение кандесартана вместе с гипотиазидом снижало риск наступления, как первой (ОР 0.73 95% ДИ 0.56-0.94), так и второй (ОР 0.76 95% ДИ 0.60 – 0.96) первичной комбинированной точки в тертили пациентов с самым высоким исходным САД (>143.5 мм.рт.ст, среднее САД 154.1 мм рт.ст.) в то время, как в средней и нижней тертилях не было выявлено эффекта от терапии (рисунок 3).

Рисунок 3. анализ эффективности по тертилям исходного   САД: СС смерти + ОИМ + Инсульт + Коронарной Реваскуляризации + ХСН
hope_f3.png

Побочные эффекты: В ходе исследования терапию прекратило 1552 (24.4%) пациентов в группе лечения и 1598 (25.2%) в группе контроля. (P = 0.33). При этом в группе лечения было больше отмен в связи с симптоматичной гипотонией, головокружением (217 (3.4%) против 130 (2.0%) пациентов, p < 0.001). Количество отмен за счет синкопе, нарушений функции почек или изменений уровня калия в крови не отличалось между группами.

Заключение: применение 16мг кандесартана и гипотиазида 12.5мг не влияет на риск СС событий у пациентов без заболевания сердца имеющих средний риск СС событий.

Примечание: Результаты HOPE 3 отличаются от результатов SPRINT [4] (см. заметку на нашем сайте), но следует отметить, что в SPRINT пациенты имели более высокий риск СС событий (в SPRINT риск ССЗ составлял 2.2% в год против 0.8% для первой первичной точки и 0.9% для второй первичной точки в HOPE 3). Также в SPRINT была достигнута большая степень снижения САД (14.8 мм.рт.ст. против 6.0 мм.рт.ст. в HOPE 3.) и обеспечивался более стабильный контроль показателя (рисунок 4).

Рисунок 4. САД в группах лечения и контроля в исследованиях HOPE 3 и SPRINT.
hope_f4.png

Тем не менее следует с осторожностью относиться к предположению, что отсутcтвие положительного эффекта было связано с недостаточной степенью снижения САД, так как в исследование HOPE 3 у пациентов с самым низким исходным уровнем САД (≤ 131,5 мм рт.ст. (среднее САД 122.2 мм рт.ст.) наблюдалась тенденция, не достигшая достоверности, более высокого риска СС событий в группе лечения (рисунок 3).

Возможно разница в результатах связана с разницей в подходах к лечению в двух исследованиях. В исследование SPRINT включались пациенты с повышенным или высоким нормальным САД. (130-180 мм рт.ст.) и оценивались две тактики контроля АД. В то время, как в HOPE 3 гипотензивные препараты давались не зависимо от исходных значений АД и в нижней третили пациентов среднее САД составило 122.2 мм.рт.ст., что схоже с средним САД на фоне проводимого активного лечения в исследование SPRINT. (121.4 мм.рт.ст.).

Будем надеяться, что проводимое в настоящее время исследование ESH-CHL Stroke in Hypertension Optimal Medical Treatment (ESH-CHL-SHOT) даст дополнительную информацию об оптимальных целевых цифрах АД. В исследование оценивается три варианта целевого снижения САД: 135-145 мм рт.ст; 135-125 мм рт.ст.; > 125 мм рт.ст[9].

Результаты по эффективности комбинации применения статинов и препаратов по снижению АД [8].

В этом анализе сравнили 3180 пациентов получавших, как терапию розувастатином так и кандесартаном + гидрохлортизидом с 3168 пациентов не получавших ни того ни другого. В группе терапии отмечалось снижение ЛПНП на 0.87 ммоль/л и снижение САД на 6.2 мм рт.ст. в сравнение с группой плацебо.

Первая первичная комбинированная точка наступила у 113 (3.6%) пациентов в группе лечения и у 157 (5.0%) в группе плацебо. (относительный риск (ОР) 0.71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.56 – 0.90; p = 0.005). Вторая первичная конечная точка наступила у 136 (4.3%) пациентов в группе лечения и у 187 (5.9%) в группе плацебо. (ОР 0.72; 95% ДИ 0.57 - 0.89; p = 0.003).

Побочные эффекты: Количество отмен из-за терапии было одинаковым в группе терапии и контроля. (26.3% и 28.8%). Также не было статистических отличий по количеству серьёзных побочных эффектов. В том числе не было разницы по количеству операции по поводу катаракты (группа лечения 108/3180 (3,4%); плацебо 105/3168 (3,3%)).

Вклад каждого вида терапии в снижение риска наступления компонентов первичной конечной точки

Анализ вклада разных компонентов терапии в снижение риска первичной конечной точки показал, что при анализе всех пациентов основной вклад носит применение розувастатина (рисунок 5). Подгрупповой анализ показал, что эффект от комбинированной терапии выше у пациентов с САД выше 143 мм рт.ст. в сравнение с пациентами с более низкими цифрами САД[8]. Что касается вклада компонентов терапии то, у пациентов с САД выше 143 мм рт.ст. наблюдается сравнимый вклад в терапию розувастатина и комбинации кандесартана с гипотиазидом (рисунок 5).

Рисунок 5. Вклад липидснижающей и антигипертензивной терапии в снижение риска ССО* в зависимости от исх. АД
hope_f5.png

Примечание. * СС смерть + ОИМ + Инсульт + Коронарная Реваскулизация + ХСН

Заключение: Применение комбинированной терапии (10мг розувостатина, 16мг кандесартана, 12.5мг гидрохлортиазида) у пациентов среднего риска СС событий без СС заболеваний снижает риск СС событий.

[1]       “WHO | The top 10 causes of death.” [Online]. Available: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. [Accessed: 14-Apr-2016].

[2]       D. M. Lloyd-Jones, E. P. Leip, M. G. Larson, R. B. D’Agostino, A. Beiser, P. W. F. Wilson, P. A. Wolf, and D. Levy, “Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age.,” Circulation, vol. 113, no. 6, pp. 791–8, Feb. 2006.

[3]       E. Lonn, J. Bosch, J. Pogue, A. Avezum, I. Chazova, A. Dans, R. Diaz, G. J. Fodor, C. Held, P. Jansky, M. Keltai, K. Keltai, K. Kunti, J.-H. Kim, L. Leiter, B. Lewis, L. Liu, P. Lopez-Jaramillo, P. Pais, A. Parkhomenko, R. J. G. Peters, L. S. Piegas, C. M. Reid, K. Sliwa, W. D. Toff, J. Varigos, D. Xavier, K. Yusoff, J. Zhu, G. Dagenais, and S. Yusuf, “Novel Approaches in Primary Cardiovascular Disease Prevention: The HOPE-3 Trial Rationale, Design, and Participants’ Baseline Characteristics.,” Can. J. Cardiol., vol. 32, no. 3, pp. 311–8, Mar. 2016.

[4]       J. T. Wright, J. D. Williamson, P. K. Whelton, J. K. Snyder, K. M. Sink, M. V Rocco, D. M. Reboussin, M. Rahman, S. Oparil, C. E. Lewis, P. L. Kimmel, K. C. Johnson, D. C. Goff, L. J. Fine, J. A. Cutler, W. C. Cushman, A. K. Cheung, and W. T. Ambrosius, “A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control.,” N. Engl. J. Med., vol. 373, no. 22, pp. 2103–16, Nov. 2015.

[5]       J. Shepherd, S. M. Cobbe, I. Ford, C. G. Isles, A. R. Lorimer, P. W. MacFarlane, J. H. McKillop, and C. J. Packard, “Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group.,” N. Engl. J. Med., vol. 333, no. 20, pp. 1301–7, Nov. 1995.

[6]       S. Yusuf, J. Bosch, G. Dagenais, J. Zhu, D. Xavier, L. Liu, P. Pais, P. López-Jaramillo, L. A. Leiter, A. Dans, A. Avezum, L. S. Piegas, A. Parkhomenko, K. Keltai, M. Keltai, K. Sliwa, R. J. G. Peters, C. Held, I. Chazova, K. Yusoff, B. S. Lewis, P. Jansky, K. Khunti, W. D. Toff, C. M. Reid, J. Varigos, G. Sanchez-Vallejo, R. McKelvie, J. Pogue, H. Jung, P. Gao, R. Diaz, and E. Lonn, “Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease,” N. Engl. J. Med., p. NEJMoa1600176, Apr. 2016.

[7]       E. M. Lonn, J. Bosch, P. López-Jaramillo, J. Zhu, L. Liu, P. Pais, R. Diaz, D. Xavier, K. Sliwa, A. Dans, A. Avezum, L. S. Piegas, K. Keltai, M. Keltai, I. Chazova, R. J. G. Peters, C. Held, K. Yusoff, B. S. Lewis, P. Jansky, A. Parkhomenko, K. Khunti, W. D. Toff, C. M. Reid, J. Varigos, L. A. Leiter, D. I. Molina, R. McKelvie, J. Pogue, J. Wilkinson, H. Jung, G. Dagenais, and S. Yusuf, “Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease,” N. Engl. J. Med., p. NEJMoa1600175, Apr. 2016.

[8]       S. Yusuf, E. Lonn, P. Pais, J. Bosch, P. López-Jaramillo, J. Zhu, D. Xavier, A. Avezum, L. A. Leiter, L. S. Piegas, A. Parkhomenko, M. Keltai, K. Keltai, K. Sliwa, I. Chazova, R. J. G. Peters, C. Held, K. Yusoff, B. S. Lewis, P. Jansky, K. Khunti, W. D. Toff, C. M. Reid, J. Varigos, J. L. Accini, R. McKelvie, J. Pogue, H. Jung, L. Liu, R. Diaz, A. Dans, and G. Dagenais, “Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease,” N. Engl. J. Med., p. NEJMoa1600177, Apr. 2016.

[9]       A. Zanchetti, L. Liu, G. Mancia, G. Parati, G. Grassi, M. Stramba-Badiale, V. Silani, G. Bilo, G. Corrao, A. Zambon, L. Scotti, X. Zhang, T. R. Guan, Y. Zhang, X. Zhang, E. Berge, J. Redon, K. Narkiewicz, A. Dominiczak, P. Nilsson, M. Viigimaa, S. Laurent, E. Agabiti-Rosei, Z. Wu, D. Zhu, J. L. Rodicio, L. M. Ruilope, N. Martell-Claros, F. Pinto, R. E. Schmieder, M. Burnier, M. Banach, R. Cifkova, C. Farsang, A. Konradi, I. Lazareva, Y. Sirenko, M. Dorobantu, A. Postadzhiyan, R. Accetto, B. Jelakovic, D. Lovic, A. J. Manolis, P. Stylianou, D. Dicker, G. Wei, C. Xu, H. Xie, A. Coca, J. O’Brien, and G. Ford, “Continuation of the ESH-CHL-SHOT trial after publication of the SPRINT: rationale for further study on blood pressure targets of antihypertensive treatment after stroke.,” J. Hypertens., vol. 34, no. 3, pp. 393–6, Mar. 2016.


Возврат к списку новостей