Исследование ORBITA

14.12.2017

Исследование ORBITA: необходимо ли проведение стентирования однососудистых поражений у пациентов с стабильной ИБС


Мареев Ю.В., Даренский Д.И., Зуряев И.Т.

  Последний месяц идет активное обсуждение исследования ORBITA, целью которого было определение влияния стентирования коронарных артерий на клинический прогноз у пациентов с стабильной ИБС в сравнении с проведением имитации подобной процедуры. По этому исследованию уже немало написано, в особенности хотелось обратить ваше внимание на заметку Dr John Mandrola на Medscape – www.medscape.com/viewarticle/888115?nlid=118959_3863... и заметку доктора Охотина на его личном сайте – www.okhotin.md/2017/11/06/исследование-orbita-мы-и-так-это-знали

Кратко об исследовании: ORBITA — это многоцентровое двойное слепое исследование, в котором стентирование коронарных артерий сравнивалось с имитацией этой процедуры (или «плацебо-процедурой»). В исследование было включено 230 пациентов со стенокардией напряжения и наличием ≥ 70% стеноза одной из коронарных артерий (пациенты с стенозами ствола левой коронарной артерии и многососудистым поражением не включались в работу). Перед началом исследования проводилась 6-недельная оптимизация медикаментозной терапии у всех пациентов. После чего 200 пациентов* (98% из которых имели II-III ФК стенокардии) были рандомизированы на 2 группы: стентирования и имитации стентирования. В группе имитации стентирования пациентов транспортировали в операционную, где им устанавливался интродьюсер, но стентирование не проводилось. Первичная конечная точка: разница во времени нагрузки по данным тредмил-теста между группами через 6 недель после вмешательства.

Комментарий: * у 17 пациентов отмечалось исчезновение клиники ИБС, у 5 побочные эффекты проводимой терапии, 8 другие причины.

Результаты исследования: Исследование показало на первый взгляд парадоксальный результат – имитация стентирования оказалась не хуже самого стентирования у таких пациентов (время нагрузки в группе стентирования было больше чем в группе контроля всего на 16.6 секунд и разница была статистически не достоверной (p=0.2)). Также не было разницы между группами во времени до возникновения депрессии ST во время нагрузочного теста. Не было разницы и в качестве жизни определяемым по опросникам Seattle AnginaQuestionnaire и EQ-5D-5L.
  Пациентам также проводилось стресс-ЭХО-КГ с добутамином, по данным которой в группе стентирования отмечалось улучшение индекса нарушения локальной сократимости на высоте нагрузки.
  В ходе исследования не было ни одной смерти. 4м пациентам в группе плацебо было проведено стентирование в связи с осложнениями, вызванными манипуляциями ФРК-проводником.

Обсуждение

  Основная критика исследования была вызвана его маленьким размером и использованием мягких (уменьшение тяжести стенокардии), а не твердых (смерть или повторные ОИМ) конечных точек, а также короткое время наблюдения (6 недель). Далее мы разберем эти и другие аргументы, связанные с этим исследованием

1. Зачем вообще сравнивать операцию (в данным случае стентирование) с имитацией операции, во время которой пациент попадает в операционную и ему даже делают разрезы (и/или пункции сосудов)?

  Всем хорошо известен плацебо эффект – пациенту становится лучше от самого факта приема лекарства или проведенной процедуры, а не от лечебного эффекта препарата или операции. При этом ряд работ показало, что плацебо эффект более инвазивных воздействии выше чем приема препаратов per os[1]. Более того, в истории хирургии есть ряд случаев, когда до проведения контролируемого исследования с использованием имитации процедуры в практики использовались достаточно странные процедуры. Пожалуй, лучший пример описан в книге по статистике Стентона Гланца[2]. В 30-50-е годы появилась идея проводить операции по перевязке внутренней грудной артерии в расчете, что это приведет к перераспределению кровотока в пользу коронарных артерий[2]. В первых работах в контрольной группе процедура не проводилось. Результаты показали, что операция снижает выраженность стенокардии. В последующем было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором все исследуемые были в операционной и только оперирующий хирург знал проводилась ли перевязка или ее имитация. Это исследование показало, что выраженность стенокардии уменьшается в одинаковой степени как в случае настоящей операции, так и ее имитации[3].

2. Размер выборки, деление на группы и выбор конечных точек.

  Целью исследования, действительно, была оценка клинической эффективности, а не прогноза пациентов. Расчет количества пациентов проводился на основании того, что в группе стентирования продолжительность нагрузочного теста увеличится как минимум на 30 секунд по сравнению с контрольной группой. (к примеру, применение антиангинальных препаратов увеличивает время нагрузки на 58-60 секунд[4][5]). Если бы ожидание оправдалось, набранного количества пациентов было бы достаточно, чтобы показать преимущество стентирования над контролем.
Что касается влияния на прогноз, то не стоит забывать, что по данным эпохального исследования COURAGE проведение стентирования не снижает ни риска смерти от всех причин, ни риск развития ОИМ. При этом разницы не было и по данным исходного 4.6 летнего наблюдения[6], так и по данным последующего отдаленного наблюдения[7]*. Более того, в исследовании FAME 2, в котором сравнивались медикаментозная терапия с проведением стентирования только функционально значимых стенозов по данным фракционного резерва миокарда, стентирование достоверно снижало риск повторных экстренных стентирований (4.3% против 17.2%; P<0.001), но не ОИМ и смерти от всех причин (8.3% против 10.4%; P=0.28)[8].

3. Почему по данным рандомизированных исследований стентирование не снижает риск смерти от всех причин и инфаркта миокарда

  Отсутствие эффекта стентирования у пациентов с умеренной стенокардией на риск смерти в тех работах объясняется относительно благоприятным прогнозом (риск смерти 3.6% в течение 3х лет по данным FAME 2). Также и тем фактом, что стентирование убирает локальный стеноз, в то время как атеросклероз поражает весь сосуд. По статистике атеросклеротические бляшки малого и среднего размера чаще приводят к ОИМ, чем бляшки, значимо суживающие просвет [9]–[11]. Существует ряд объяснений последнего [12]:

  • Количество бляшек среднего и малого размера больше чем гемодинамически значимых.
  • Бляшки среднего и малого размера имеют больший размер липидного ядра и меньшую толщину фиброзной покрышки, а значит у них выше риск разрыва
  • По закону Лапласа повреждающие действие высокого давления проявляется в большей степени при большем диаметре сосуда, а значит при меньшем размере бляшки.
  • Коллатерали образуются только тогда, когда бляшка становится гемодинамически значимой.

Следует отметить, что субанализ COURAGE показал, что стентирование было эффективней медикаментозной терапии у пациентов с значимой зоной ишемии по данным стресс-тестов [13]. В настоящее время проводится крупное исследование ISHEMIA (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01471522), целью которого проверить верность этого наблюдения.

Комментарии: * следует учитывать, что в COURAGE большая часть пациентов (67%) имела стенокардию 1-2ФК и в случае нарастания стенокардии входе исследования пациентам обоих групп могло проводиться стентирование (за 4.6 лет наблюдения дополнительные стентирования были проведены у 21.1% пациентов в группе стентирования и 32.6% пациентов в группе медикаментозного лечения – относительный риск (ОР) 0.60 95% доверительный интервал (ДИ) 0.51 - 0.71; P<0.001).

4. Время наблюдения

  Во время стентирования происходит одномоментная ликвидация стеноза, а значит можно рассчитывать на быстрый эффект от стентирования. Более того, по данным того же COURAGE пациенты в группе стентирования имели меньшую выраженность стенокардии через 3 месяца и этот эффект исчезал входе 3х летнего наблюдения.

5. Стентирование не показвает преимуществ по сравнению с медикаментозной терапией и/или другими немедикаментозными методами лечения в коррекции симптомов в условиях РКИ уже не в первый раз.

  Следует помнить, что ORBITA — это первое исследование, в котором использовали имитацию стентирования, но не первое, в котором стентирование не выиграло у медикаментозной терапии в коррекции симптомов. В 2004 году было опубликовано небольшое исследование (101 пациент)[14], в котором пациенты со стенокардией напряжения I-III класса, подтвержденной по данным нагрузочного теста (стресс-Эхокг или сцинтиграфия), и наличием стеноза ≥ 75% в одной из коронарных артерий по данным ангиографии (пациенты с стенозами ствола и проксимальной части передней нисходящей артерии исключались из работы) были рандомизированы на группу проведения стентирования и группу физических тренировок. Время наблюдения в работе составило 12 месяцев. По данным работы, через год в группе физических тренировок отмечалось лучшая переносимость физических нагрузок и меньшее количество ишемических событий и необходимости проведения стентирования. Основными ограничениями работы был ее маленький размер и тот факт, что использовались голометалические стенты.

Что делать дальше

  Авторы исследования отметили, что, во-первых, результаты исследования не верно распространять на пациентов с многососудистым поражением, во-вторых, что часть пациентов все равно может предпочесть стентирование медикаментозной терапии в случае если они не хотят принимать несколько антиангинальных препаратов. (среднее количество антиангинальных препаратов в ORBITA – 2.9), и в-третьих, стентирование более целесообразно в случае недостаточной эффективности оптимальной медикаментозной антиангинальной терапии.
Следует отметить, что в европейских рекомендациях 2013 года по лечению пациентов со стабильной стенокардией указано, что проведение стентирования однососудистого поражения (за исключением поражения ствола левой коронарной артерии и проксимальной части передней нисходящей артерии) целесообразно только при неэффективности медикаментозной терапии и/или если этот стеноз приводит к ишемии более 10% миокарда[15].

Список литературы
1. Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. In: Hróbjartsson A, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2010:CD003974. doi:10.1002/14651858.CD003974.pub3.
2. Гланц С. Медико-Биологическая Статистика. ПРАКТИКА; 1999.
3. COBB LA, THOMAS GI, DILLARD DH, MERENDINO KA, BRUCE RA. An evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic. N Engl J Med. 1959;260(22):1115-1118. doi:10.1056/NEJM195905282602204.
4. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004;43(8):1375-1382. doi:10.1016/j.jacc.2003.11.045.
5. Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G, Ivabradine Investigators Group. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003;107(6):817-823. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12591750. Accessed November 13, 2017.
6. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2007;356(15):1503-1516. doi:10.1056/NEJMoa070829.
7. Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, et al. Effect of PCI on Long-Term Survival in Patients with Stable Ischemic Heart Disease. N Engl J Med. 2015;373(20):1937-1946. doi:10.1056/NEJMoa1505532.
8. Fearon WF, Nishi T, De Bruyne B, et al. Clinical Outcomes and Cost-Effectiveness of Fractional Flow Reserve-Guided Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Stable Coronary Artery Disease: Three-Year Follow-Up of the FAME 2 Trial (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation). Circulation. November 2017:CIRCULATIONAHA.117.031907. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031907.
9. Little WC, Constantinescu M, Applegate RJ, et al. Can coronary angiography predict the site of a subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary artery disease? Circulation. 1988;78(5 Pt 1):1157-1166. doi:10.1161/01.CIR.78.5.1157.
10. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988;12(1):56-62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3379219. Accessed November 14, 2017.
11. Giroud D, Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Am J Cardiol. 1992;69(8):729-732. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1546645. Accessed November 14, 2017.
12. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995;92(3):657-671. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7634481. Accessed November 14, 2017.
13. Shaw LJ, Berman DS, Maron DJ, et al. Optimal Medical Therapy With or Without Percutaneous Coronary Intervention to Reduce Ischemic Burden: Results From the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) Trial Nuclear Substudy. Circulation. 2008;117(10):1283-1291. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743963.
14. Hambrecht R, Walther C, Möbius-Winkler S, et al. Percutaneous Coronary Angioplasty Compared With Exercise Training in Patients With Stable Coronary Artery Disease: A Randomized Trial. Circulation. 2004;109(11):1371-1378. doi:10.1161/01.CIR.0000121360.31954.1F.
15. Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003. doi:10.1093/eurheartj/eht296.

Возврат к списку новостей