Исследование SAVE.

05.12.2016

СИПАП (СРАР) терапия не снижает риск сердечно-сосудистых событий, но улучшает качество жизни пациентов с апноэ сна.

Введение:  Синдром обструктивного апноэ во время сна (СОАС) характеризуется периодическим прекращением дыхания вследствие полного или частичного спадания дыхательных путей на уровне глотки во время сна. Эпизоды апноэ и гипопноэ приводят к гипоксемии, ночной активации симпатической нервной системы, повышению артериального давления и другим неблагоприятным эффектам [1-3]. В обсервационных исследованиях было показано наличие связи между СОАС и риском сердечно-сосудистых (СС) событий [4-6]. Также есть работы показывающие высокую распространённость СОАС у пациентов, имеющих СС заболевания [7–9].
Золотым стандартом лечения обструктивного апноэ сна является применение СИПАП-терапии (англ. Continuos Positive Airway Pressure - создание постоянного положительного давления в дыхательных путях). Проведенные рандомизированные клинические исследования (РКИ) показали, что СИПАП терапия приводит к снижению САД (на 2-3 мм.рт.ст у пациентов с нормальным АД и на 6-7 мм.рт.ст. у пациентов с резистентной гипертензией) [10,11], улучшению функции эндотелия [12] и другим положительным эффектам. Также обсервационные работы показали, что СИПАП терапия снижает риск СС смерти у пациентов [13–15]. При этом до настоящего времени не было крупных РКИ, показывающих влияние СИПАП на риск СС событий, а как показывает опыт изучения других методов лечения (в частности адаптивной сервовентиляции у пациентов с центральным апноэ сна) положительная динамика суррогатных показателей, таких, как АД и показатели эндотелиальной функции, может не сопровождаться положительным эффектом в отношении прогноза пациентов. Кроме того, в результаты обсервационных работ не обладают достаточной доказательной силой, в связи с отсутствием контрольной группы и ослепления [16-20].

Цель исследования SAVE:  оценить влияние СИПАП терапии на риск CC событий у пациентов с обструктивным апноэ сна и наличием СС заболеваний.
Дизайн исследования:  многоцентровое, рандомизированное, параллельное, открытое (не проводилась имитация вмешательства в группе контроля, но комитет по оценке конечных точек не имел информации о том, к какой группе относятся пациенты).
Методы:  В исследование было включено 2717 пациентов с СОАС средней и тяжелой степеней и СС заболеваниями. Пациенты были рандомизированы на группу СИПАП терапии и группу контроля.
В исследование не включали пациентов, имеющих выраженную дневную сонливость (более 15 баллов по шкале Epworth Sleepiness) или повышенный риск несчастных случаев из-за сонливости, критерием чего считалось выраженная гипоксемия (сатурация кислорода <80% в течение более 10% от времени скринингового диагностического исследования) или эпизоды дыхания Чейн-Стокса. Также в исследование не включали пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Перед включением в исследование всем потенциальным кандидатам проводили имитацию СИПАП-терапии (СИПАП с субтерапевтическим давлением воздуха) в течение 1 недели. В исследование включали только пациентов, которые использовали аппарат как минимум в течение 3 часов в сутки.

Первичная конечная точка:  СС смерть, острый инфаркт миокарда (ОИМ), инсульт или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией, транзиторной ишемической атакой (ТИА) или ХСН.
Время наблюдения:  Среднее время наблюдения - 3.7 лет

Результаты:  Большинство пациентов, включенных в исследование были мужчинами (81%) с обструктивным апноэ сна и наличием СС заболевания (51% пациентов имели ИБС и 49% инсульт или ТИА в анамнезе).
Среднее время СИПАП терапии было 3.3±2.3 часа за ночь и индекс апноэ-гипопноэ в среднем снизился с 29 до 3.7 событий в час, что соответствует хорошему контролю СОАС при помощи СИПАП-терапии.
Первичная конечная точка наступила у 229 пациентов (17.0%) в группе СИПАП и у 207 пациентов (15.4%) в группе контроля (относительный риск (ОР) 1.10; 95% ДИ 0.91 - 1.32; P=0.34). Также не было достоверного эффекта на компоненты первичной конечной точки и на риск возникновения фибрилляции предсердий, сахарного диабета и смерти от всех причин. При этом отмечалось повышение общего количества госпитализации из-за ТИА в группе СИПАП терапии (ОР 2.29 95% ДИ 1.05-4.99, P = 0.04).
При этом СИПАП снижало выраженность проявлений храпа, дневную сонливость, а также пациенты в группе СИПАП имели выше качество жизни, определяемое при помощи опросников EQ-5D и SF36.
Также было проведено сравнение пациентов с высокой приверженностью к СИПАП терапии (≥4 часа за ночь) с пациентами группы контроля. По данным этого анализа в группе СИПАП с высокой приверженностью к терапии (561 пациент – 40% от общего числа пациентов группы СИПАП) риск наступления событий первичной конечной точки составил 15.3%, а в группе пациентов с сходными характеристиками из группы контроля 17.5% (ОР 0.80; 95% ДИ 0.60 - 1.07; P=0.13). У пациентов с высокой приверженностью к СИПАП отмечалось уменьшение количества инсультов (ОР 0.56 95% ДИ 0.32-1.00; P=0.05). Следует учитывать, что этот результат анализа одной вторичных точек в подгруппе пациентов и при проведении статистической обработки не проводилась коррекция на множественные сравнения[21].

Заключение:  СИПАП терапия не предотвращает риск СС событий у пациентов с умеренной и тяжелой степенью обструктивного апноэ сна и СС заболеваниями.


Из обсуждения исследования во время ESC 2016.

  1. В исследование не входили пациенты, имеющие выраженную дневную сонливость, гипоксемию, эпизоды дыхания Чейн-Стокса и пациенты с выраженной ХСН. Тем самым по данной работе нельзя судить об эффективности и безопасности СИПАП терапии у таких пациентов. При этом исследование SERVE HF[19] изучавшее лечение центрального апноэ сна у пациентов ХСН, было показало увеличение смертности на фоне сервовентиляции, метода сходного с СИПАП используемого для лечения центрального и смешанного апноэ сна, у пациентов с ХСН при этом наибольший риск смерти имели пациенты с эпизодами дыхания Чейн-Стокса. Ссылка на разбор SERVE HF с нашего сайта: http://ossn.ru/news/issledovanie-serve-hf/

  2. Исследование было открытым, то есть в группе контроля не проводили “мнимую СИПАП” (sham intervention) в течение всего времени наблюдения, что могло повлиять на разницу в оценке качества жизни в группах лечения и контроля.

Комментарии читателей журнала New England medical journal

В официальной секции комментариев к статье на сайте NEMJ, где было опубликовано исследование, ряд докторов высказало мнение, что возможной причиной отсутствия снижения риска СС событий на фоне СИПАП было не высокое количество часов использования СИПАП в течение ночи (3.3 часа).

Следует отметить, что разные работы показали разные результаты по вопросу при какой длительности использования СИПАП она будет эффективной. Так есть работа показавшая, что при использование СИПАП более от 1 до 6 часов за ночь (среднее значение 3.9 +/- 1.4 часов/сутки) снижается риск смерти пациентов[22] другие работы показывают что эффект от СИПАП зависит от количества часа ее использования и максимальный эффект наблюдается у пациентов использующих СИПАП более 5-6 часов в сутки[23][24], [25]. Следует отметить, что использование значения > 4 часов, как критерия приверженности к лечению, достаточно распространенно и по данным предыдущих работ количество пациентов приверженных к лечению составляло от 17 до 71%[26]. (в SAVE 40%). Также следует помнить, что в исследование отбирали только пациентов, которые прошли тестовое использование СИПАП при этом во время тестовой недели среднее врем использования СИПАП составило 5.2 часа/ночь. Показатель снизился до 4.4±2.2 часов через месяц применения и до 3.5±2.4 часов через год применения в дальнейшем оставался стабильным (см рисунок 1).


Рисунок 1. Время использования СИПАП в течение ночи в исследование SAVE

Доклад исследования на ESC 2016: - http://congress365.escardio.org/Search-Results?vgnextkeyword=SAVE+study#.WCRBC9WLSpo
Комментарии к исследованию с ESC 365: – http://congress365.escardio.org/Search-Results?vgnextkeyword=SAVE+study#.WCREVtWLSpp
Ссылка на статью, посвященную исследованию: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606599

Авторы: Мареев Ю.В., Байрамбеков Э.Ш.

Список литературы

[1] V. K. Somers, M. E. Dyken, M. P. Clary, and F. M. Abboud, “Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea.,” J. Clin. Invest., vol. 96, no. 4, pp. 1897–904, Oct. 1995.
[2] J. M. Marin, A. Agusti, I. Villar, M. Forner, D. Nieto, S. J. Carrizo, F. Barbé, E. Vicente, Y. Wei, F. J. Nieto, and S. Jelic, “Association Between Treated and Untreated Obstructive Sleep Apnea and Risk of Hypertension,” JAMA, vol. 307, no. 20, May 2012.
[3] L. Lavie, “Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia – Revisited – The bad ugly and good: Implications to the heart and brain,” Sleep Med. Rev., vol. 20, pp. 27–45, Apr. 2015.
[4] P. E. Peppard, T. Young, M. Palta, and J. Skatrud, “Prospective Study of the Association between Sleep-Disordered Breathing and Hypertension,” N. Engl. J. Med., vol. 342, no. 19, pp. 1378–1384, May 2000.
[5] M. Arzt, T. Young, L. Finn, J. B. Skatrud, and T. D. Bradley, “Association of Sleep-disordered Breathing and the Occurrence of Stroke,” Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 172, no. 11, pp. 1447–1451, Dec. 2005.
[6] D. J. Gottlieb, G. Yenokyan, A. B. Newman, G. T. O’Connor, N. M. Punjabi, S. F. Quan, S. Redline, H. E. Resnick, E. K. Tong, M. Diener-West, and E. Shahar, “Prospective Study of Obstructive Sleep Apnea and Incident Coronary Heart Disease and Heart Failure: The Sleep Heart Health Study,” Circulation, vol. 122, no. 4, pp. 352–360, Jul. 2010.
[7] C. J. WORSNOP, M. T. NAUGHTON, C. E. BARTER, T. O. MORGAN, A. I. ANDERSON, and R. J. PIERCE, “The Prevalence of Obstructive Sleep Apnea in Hypertensives,” Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 157, no. 1, pp. 111–115, Jan. 1998.
[8] K. G. Johnson and D. C. Johnson, “Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients: a meta-analysis.,” J. Clin. Sleep Med., vol. 6, no. 2, pp. 131–7, Apr. 2010.
[9] J. Hung, E. G. Whitford, R. W. Parsons, and D. R. Hillman, “Association of sleep apnoea with myocardial infarction in men.,” Lancet (London, England), vol. 336, no. 8710, pp. 261–4, Aug. 1990.
[10] S. B. Montesi, B. A. Edwards, A. Malhotra, and J. P. Bakker, “The Effect of Continuous Positive Airway Pressure Treatment on Blood Pressure: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials,” J. Clin. Sleep Med., Oct. 2012.
[11] I. H. Iftikhar, C. W. Valentine, L. R. A. Bittencourt, D. L. Cohen, A. C. Fedson, T. Gíslason, T. Penzel, C. L. Phillips, L. Yu-sheng, A. I. Pack, and U. J. Magalang, “Effects of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with resistant hypertension and obstructive sleep apnea,” J. Hypertens., vol. 32, no. 12, pp. 2341–2350, Dec. 2014.
[12] E. I. Schwarz, M. A. Puhan, C. Schlatzer, J. R. Stradling, and M. Kohler, “Effect of CPAP therapy on endothelial function in obstructive sleep apnoea: A systematic review and meta-analysis.,” Respirology, vol. 20, no. 6, pp. 889–95, Aug. 2015.
[13] A. Anandam, M. Patil, M. Akinnusi, P. Jaoude, and A. A. El-Solh, “Cardiovascular mortality in obstructive sleep apnoea treated with continuous positive airway pressure or oral appliance: An observational study,” Respirology, vol. 18, no. 8, pp. 1184–1190, Nov. 2013.
[14] M.-A. Martínez-García, F. Campos-Rodríguez, P. Catalán-Serra, J.-J. Soler-Cataluña, C. Almeida-Gonzalez, I. De la Cruz Morón, J. Durán-Cantolla, and J.-M. Montserrat, “Cardiovascular Mortality in Obstructive Sleep Apnea in the Elderly: Role of Long-Term Continuous Positive Airway Pressure Treatment,” Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 186, no. 9, pp. 909–916, Nov. 2012.
[15] F. Campos-Rodriguez, M. A. Martinez-Garcia, I. de la Cruz-Moron, C. Almeida-Gonzalez, P. Catalan-Serra, and J. M. Montserrat, “Cardiovascular Mortality in Women With Obstructive Sleep Apnea With or Without Continuous Positive Airway Pressure Treatment,” Ann. Intern. Med., vol. 156, no. 2, p. 115, Jan. 2012.
[16] D. L. Bhatt, D. E. Kandzari, W. W. O’Neill, R. D’Agostino, J. M. Flack, B. T. Katzen, M. B. Leon, M. Liu, L. Mauri, M. Negoita, S. A. Cohen, S. Oparil, K. Rocha-Singh, R. R. Townsend, and G. L. Bakris, “A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension,” N. Engl. J. Med., vol. 370, no. 15, pp. 1393–1401, Apr. 2014.
[17] K. Swedberg, J. B. Young, I. S. Anand, S. Cheng, A. S. Desai, R. Diaz, A. P. Maggioni, J. J. V. McMurray, C. O’Connor, M. A. Pfeffer, S. D. Solomon, Y. Sun, M. Tendera, and D. J. van Veldhuisen, “Treatment of Anemia with Darbepoetin Alfa in Systolic Heart Failure,” N. Engl. J. Med., vol. 368, no. 13, pp. 1210–1219, Mar. 2013.
[18] D. S. Echt, P. R. Liebson, L. B. Mitchell, R. W. Peters, D. Obias-Manno, A. H. Barker, D. Arensberg, A. Baker, L. Friedman, H. L. Greene, M. L. Huther, D. W. Richardson, and the C. Investigators*, “Mortality and Morbidity in Patients Receiving Encainide, Flecainide, or Placebo,” N. Engl. J. Med., vol. 324, no. 12, pp. 781–788, Mar. 1991.
[19] M. R. Cowie, H. Woehrle, K. Wegscheider, C. Angermann, M.-P. d’Ortho, E. Erdmann, P. Levy, A. K. Simonds, V. K. Somers, F. Zannad, and H. Teschler, “Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure,” N. Engl. J. Med., vol. 373, no. 12, pp. 1095–1105, Sep. 2015.
[20] F. Ruschitzka, W. T. Abraham, J. P. Singh, J. J. Bax, J. S. Borer, J. Brugada, K. Dickstein, I. Ford, J. Gorcsan, D. Gras, H. Krum, P. Sogaard, and J. Holzmeister, “Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex.,” N. Engl. J. Med., vol. 369, no. 15, pp. 1395–405, 2013.
[21] R. D. McEvoy, N. A. Antic, E. Heeley, Y. Luo, Q. Ou, X. Zhang, O. Mediano, R. Chen, L. F. Drager, Z. Liu, G. Chen, B. Du, N. McArdle, S. Mukherjee, M. Tripathi, L. Billot, Q. Li, G. Lorenzi-Filho, F. Barbe, S. Redline, J. Wang, H. Arima, B. Neal, D. P. White, R. R. Grunstein, N. Zhong, and C. S. Anderson, “CPAP for Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea,” N. Engl. J. Med., vol. 375, no. 10, pp. 919–931, Sep. 2016.
[22] F. Campos-Rodriguez, N. Peña-Griñan, N. Reyes-Nuñez, I. De la Cruz-Moron, J. Perez-Ronchel, F. De la Vega-Gallardo, and A. Fernandez-Palacin, “Mortality in Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Patients Treated With Positive Airway Pressure,” Chest, vol. 128, no. 2, pp. 624–633, Aug. 2005.
[23] J. R. Stradling and R. J. Davies, “Is more NCPAP better?,” Sleep, vol. 23 Suppl 4, pp. S150-3, Jun. 2000.
[24] T. E. Weaver, G. Maislin, D. F. Dinges, T. Bloxham, C. F. P. George, H. Greenberg, G. Kader, M. Mahowald, J. Younger, and A. I. Pack, “Relationship between hours of CPAP use and achieving normal levels of sleepiness and daily functioning.,” Sleep, vol. 30, no. 6, pp. 711–9, Jun. 2007.
[25] M. E. Zimmerman, J. T. Arnedt, M. Stanchina, R. P. Millman, and M. S. Aloia, “Normalization of memory performance and positive airway pressure adherence in memory-impaired patients with obstructive sleep apnea.,” Chest, vol. 130, no. 6, pp. 1772–8, Dec. 2006.
[26] T. E. Weaver and R. R. Grunstein, “Adherence to Continuous Positive Airway Pressure Therapy: The Challenge to Effective Treatment,” Proc. Am. Thorac. Soc., vol. 5, no. 2, pp. 173–178, Feb. 2008.

Возврат к списку новостей