Применение Левоcимендана у пациентов с систолической дисфункцией во время операций на сердце, требующих искусственного кровоснабжения.
Авторы: Мареев Ю.В. Мареев В.Ю.
Введение: Операции на сердце с применением искусственного кровоснабжения широко распространены. Однако, у этих операции имеется ряд осложнений, одним из которых является синдром малого сердечного выброса, который возникает чаще всего у пациентов с исходно сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Синдром малого выброса многократно увеличивает риск смерти пациентов в ранние сроки после операции. В связи с этим крайне актуальной является разработка методов его профилактики. В небольших по количеству включенных пациентов исследованиях было показано, что применение левосимендана позволяет снизить частоту синдрома малого сердечного выброса 1–3
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность левосимендана в предотвращении осложнений у пациентов с исходно сниженной ФВЛЖ, идущих на операцию на сердце с использованием искусственного кровоснабжения.
Дизайн: рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование.
Материалы и методы: 882 пациента из которых 849 пациентов вошло в окончательный анализ с ФВЛЖ ≤ 35%, которым предстоит операция на сердце с использованием искусственного кровоснабжения (АКШ, комбинация АКШ и операции на аортальном и/или митральном клапане или операции на митральном клапане) были рандомизированы на группу левосимендана (0.2 мкг/кг/мин в течение часа и далее 0.1 мкг/кг/мин в течение 23 часов) и плацебо. У большинства пациентов (96%) инфузия была начата до операции (медиана времени от инфузии до начала операции 20 минут).
Первая первичная комбинированная конечная точка: смерть или применение диализа в течение 30 дней после операции, инфаркт или использование устройств вспомогательного кровоснабжения в течение 5 дней после операции.
Вторая первичная конечная точка: смерть или использование устройств вспомогательного кровоснабжения в течение 5 дней после операции.
Результаты: Первичная конечная точка наступила у 24.5% в группе левосимендана и 24.5% в группе плацебо. (p = 0.98). Вторичная конечная точка наступила у 13.1% пациентов в группе левосимендана и 11.4% в группе плацебо. (p = 0.45).
Другие исходы: Частота наступления синдрома малого выброса была ниже в группе левосимендана (18.2% против 25.7%, p = 0.007) Но при этом не было выявлено разницы в риске наступления смерти в течение 30 (3.5% против 4.5%, р=0.45) и 90 (4.7% против 7.1%, p = 0.12) дней после операции. Также не было выявлено разницы в количестве дней, проведенных в отделении интенсивной терапии (2.8 против 2.9, p = 0.25) и в количестве повторных госпитализаций (12.6% против 11.4%, p = 0.55) между группами. При этом количество серьёзных неблагоприятных реакций составило 18% в группе левосимендана и 16.6% в группе плацебо, p = 0.62).
Заключение: Не было выявлено положительных эффектов от применения левосимендана в сравнении с плацебо у пациентов, направленных на операции на сердце с применением искусственного кровоснабжения.
Примечание:
В разделе интерпретация исследования официального сайта ACC было сделано предположение, что относительно сохранный сердечный индекс мог привести к тому, что не было обнаружено разницы между группами. Также в статье по исследованию авторы высказали предположение, что возможно для обеспечения эффекта от левосимендана необходимо использовать другой режим введения чем использовался в данной работе. Но следует учитывать, что мета-анализ предыдущих работ4 не выявил разницы в эффекте левосимендана от режима введения и подгрупповой анализ показал, что позитивный эффект от применения левосимендана отмечался у пациентов с ФВЛЖ < 33%, в то время как в LEVO-CTS медиана ФВЛЖ составила 26% [межквартильный размах(МК): 24–32] в группе левосимендана и 27%[МК 22–31] в группе плацебо.
Следует также отметить, что в исследовании LEVO-CTS почти не было пациентов с гипотонией (медиана АД в группе левосимендана 122 мм рт.ст. [МК 111-136] и 123 мм рт.ст. [МК 111–139] в группе плацебо) в то время как субанализ исследований REVIVE I и II5, в которых проводилась оценка эффективности применения левосимендана у пациентов с острой сердечной недостаточностью, показал увеличение риска смерти пациентов в сравнение с плацебо при АД < 100 мм.рт.ст. Иными словами, даже в наиболее безопасной группе пациентов, левосимендан в очередной раз не смог продемонстрировать положительного влияния на прогноз.
В настоящее время проводится исследование CHEETAH (Mortality in High Risk Cardiac Surgery Patients: a Multicenter Randomized Controlled Trial)6 цель которого оценить возможность левосимендана в лечении синдрома малого выброса после операции на сердце.
Исследование LEVO-CTS еще раз поставило вопрос о роли положительных инотропных препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Предыдущие работы по применению инодилататоров (милринона и левосимендана) не показали эффективности последних в сравнении с плацебо в лечении пациентов с острой сердечной недостаточностью (в работы не включались пациенты с кардиогенным шоком) и применение малых доз допамина не было более эффективным чем плацебо в исследованиях ROSE-HF7 и DAD-28.
Приходится констатировать, что надежды, возлагавшиеся на левосимендан в связи с его механизмами действия: сенситезатора кальция и вазодилататора, также не оправдались. Поэтому его рутинное применение следует считать необоснованным.
Ссылка на статью по исследованию: Mehta RH, Leimberger JD, van Diepen S, et al., on behalf of the LEVO-CTS Investigators. Levosimendan in Patients With Left Ventricular Dysfunction Undergoing Cardiac Surgery. N Engl J Med 2017;Mar 19: [Epub ahead of print].
Ссылка на исследование на сайте ACC - http://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2017/03/18/07/16/levo-cts?w_nav=LC#sthash.tivd8gNQ.dpuf
Список литературы:
1. Leppikangas H, Jarvela K, Sisto T, et al. Preoperative levosimendan infusion in combined aortic valve and coronary bypass surgery. Br J Anaesth. 2011;106(3):298-304. doi:10.1093/bja/aeq402.
2. Baysal A, Yanartas M, Dogukan M, Gundogus N, Kocak T, Koksal C. Levosimendan Improves Renal Outcome in Cardiac Surgery: A Randomized Trial. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2014;28(3):586-594. doi:10.1053/j.jvca.2013.09.004.
3. Levin R, Degrange M, Del Mazo C, Tanus E, Porcile R. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Exp Clin Cardiol. 2012;17(3):125-130. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23620700. Accessed March 27, 2017.
4. Harrison RW, Hasselblad V, Mehta RH, Levin R, Harrington RA, Alexander JH. Effect of Levosimendan on Survival and Adverse Events After Cardiac Surgery: A Meta-Analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;27(6):1224-1232. doi:10.1053/j.jvca.2013.03.027.
5. Packer M, Colucci W, Fisher L, et al. Effect of Levosimendan on the Short-Term Clinical Course of Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. JACC Hear Fail. 2013;1(2):103-111. doi:10.1016/j.jchf.2012.12.004.
6. Zangrillo A, Alvaro G, Pisano A, et al. A randomized controlled trial of levosimendan to reduce mortality in high-risk cardiac surgery patients (CHEETAH): Rationale and design. Am Heart J. 2016;177:66-73. doi:10.1016/j.ahj.2016.03.021.
7. Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, et al. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction: the ROSE acute heart failure randomized trial. JAMA. 2013;310(23):2533-2543. doi:10.1001/jama.2013.282190.
8. Triposkiadis FK, Butler J, Karayannis G, et al. Efficacy and safety of high dose versus low dose furosemide with or without dopamine infusion: The Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure II (DAD-HF II) Trial. Int J Cardiol. 2014;172(1):115-121. doi:10.1016/j.ijcard.2013.12.276.