Новые исследования c ESC 2013 (Late braking trials) – факторы риска и диабет

19.10.2016

Prospective Urban Rural Epidemiologic (PURE) Study

В исследование PURE (Prospective Urban Rural Epidemiologic) было включено 155 245 участников из 17 стран с целью оценки влияния сердечно-сосудистых факторов риска (ССР) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Длительность наблюдения в среднем составила 3,9 лет. В этом исследовании для оценки риска применялась шкала INTERHEART Risk Score (IHRS) (ссылка: https://rome.phri.ca/interheartriskscore).

По результатам исследования в странах с высоким уровнем дохода был выше средний бал по шкале IHRS свидетельствующий о большем числе ССР, такая же динамика отмечалась в отношении лечебных и профилактических мероприятий (p<0,0001). Госпитализаций в результате ССЗ было больше в странах с высоким уровнем дохода, но при этом госпитализаций по причине серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ССО)* отмечалось меньше, чем в странах с низким уровнем дохода. Так же в странах с высоким уровня дохода было меньше ССЗ с летальным исходом. (Таблица 1).

Таблица 1: Средний балл IHRS, ССЗ заболеваемость и смертность (1000 человек-год)

Уровень дохода

Высокий

(n=16 110)

Средний

(n=104 260)

Низкий

(n=34 875)

P

Показатели

Средний балл по IHRS (SD)

11,4 (6,1)

9,7 (5,6)

7,8 (5,0)

<0,0001

ССЗ госпит./смертн.

7,8

4,6

5,1

<0,0001

Серьезные ССО*

3,7

3,6

4,2

0,254

Др. госпит. ССЗ

4,0

1,0

0,9

<0,0001

Летальные ССЗ

0,5

1,3

2,7

<0,0001

*ИМ, инсульт, сердечная недостаточность

Можно сделать предположение, что в странах с высоким уровнем дохода выявление ССЗ и назначение лечения происходит раньше, что приводит к меньшему числу ССЗ с летальным исходом, в сравнении со странами со средним и низким уровнем дохода, где ССЗ долго остаются нераспознанными и проявляются уже более тяжелым течением.

Ссылка: http://www.escardio.org/congresses/esc-2013/congress-reports/Pages/708-PURE.aspx#.UodmefnxpyU

Примечание: в шкалу INTERHEART входит такие параметры, как возраст, пол, курение, наличие диабета, уровня АД, семейный анамнез СС заболеваний, ЧСС, соотношение талия-бедра, психоэмоциональный стресс, диета и физическая активность.

Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care

Применение алоглиптина не увеличивает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом

Результаты исследования EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care), представленного на конгрессе Европейского общества кардиологов, продемонстрировали отсутствие влияния сахароснижающей терапии ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)* – алоглиптином (Незина/Nesina, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.) на риск сердечно-сосудистых осложнений (СС смерть, ОИМ, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недавним острым коронарным синдромом (ОКС) в сравнении с плацебо. Исследование было проведено в соответствии с распоряжением Американской администрации по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами FDA (Food and Drug Administration) по обязательной оценке безопасности сахароснижающих препаратов в отношении сердечно-сосудистых рисков**. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n= 5 380) алоглиптин принимали 71.4% пациентов в дозе 25 мг, 25,7% − 12,5 мг и 2,9% − 6,25 мг/сут, назначенном в соответствии с клиренсом креатинина. Среднее время наблюдения за пациентами 18 месяцев. Частота комбинированной конечной точки составила 11,3% vs 11,8%, снижение уровня гликированного гемоглобина от исходного составило -0.33% vs +0.03% в группе приема алоглиптина и плацебо соответственно (P <0,001).

Примечание:

*Ингибирование ДПП-4 повышает концентрацию эндогенных инкретиновых гормонов, а также продлевает период их присутствия в плазме. Инкретиновые гормоны в норме выделяются в ответ на попадание пищи в желудок и вызывают усиление глюкозозависимой секрецию инсулина и снижают повышенную секрецию глюкагона. Снижение избыточного уровня глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Основным клиническим эффектом ингибиторов ДПП4 является улучшение контроля гликемии, снижение уровня гликированного гемоглобина HbA1c (интегрального показателя контроля углеводного обмена за 2–3 мес).

**Появившиеся в последнее время правило FDA, что для регистрации лекарств по лечению сахарного диабета необходимо проводить исследования оценивающий их влияние на риск СС заболевании.

Ссылка: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc13-amsterdam/Pages/hotline-three-examine.aspx

Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus

В исследовании с другим ингибитором ДПП-4 SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) саксаглиптином (Онглиза, Bristol Myers Squib), проводившемся у больных(n 16497) с сахарным диабетом 2 типа, уровнем гликированного гемоглобина 6,5%-12,0% на фоне приема антидиабетических препаратов (более 40% пациентов получали инсулин) и СС заболеванием (history of coronary, cerebral, or peripheral artery disease) (80% пациентов) или несколькими факторами риска СС заболеваний (20% пациентов), был продемонстрирован лучший гликемический контроль в сравнении с плацебо (36.2% vs. 27.9%; P<0.001). В абсолютных значениях разница в уровне гликированного гемоглобина была не значительной между группами (0.2-0.3%), но в группах разрешалось усиливать терапию другими антидиабетическими препаратами и при анализе назначенных лекарств была выявлена меньшая потребность в назначении инсулинотерапии в ходе исследования в группе лечения и снижение протеинурии. Исследование SAVOR-TIMI 53 двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое. Первичная конечная точка: комбинация СС смерти, не фатального ОИМ, не фатального ишемического инсульта. Саксаглиптин оказался не хуже*, чем группа сравнения в отношении безопасности влияния на СС систему во всех возрастных группах. В группе саксаглиптина первичная конечная точка регистрировались в 7,3%, что было сопоставимо с группой плацебо, где первичная конечная точка составила 7,2% (ОР 1,00 (0.89-1.12); P=0,99 для преимущества и P <0,001 для отсутствия превосходства**). Вторичная конечная точка (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация из-за прогрессирования сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, реваскуляризации миокарда) также была сопоставима в обеих группах: 12,8% в группе саксаглиптина и 12,4% в группе плацебо соответственно (ОР 1,02 (0.94-1.11); Р=0,66). Достоверно большее число больных были госпитализированы из-за прогрессирования симптомов сердечной недостаточности (3.5% vs 2.8%; HR 1.27; P=0.007). У большего числа пациентов в группе саксаглиптина регистрировались эпизоды гипогликемии (15.3%vs13.4%; p<0.001), что не приводило к увеличению госпитализаций по этой причине.

Примечание:

*Как и в предыдущем цель исследования было продемонстрировать, что новый препарат не увеличивает риск СС заболеваний.

** Для исследований с дизайном направленным на доказательство “не хужести” (non-inferiority) можно рассчитывать, как достоверность того, что группы равны и в данном равенство статистически достоверно(p<0.001) и делать расчет достоверности различия между группами в данном случае различия не достоверны. (p 0.99). Чаще в статьях приводится именно это значение.

Ссылка: http://www.escardio.org/congresses/esc-2013/congress-reports/Pages/708-SAVOR-TIMI%2053.aspx#.Uo5dHsTxpuM

ApoA1 Synthesis Stimulation and Intravascular Ultrasound for Coronary Atheroma Regression Evaluation (ASSURE)

Продолжаются научные исследования в отношении изучения гипотезы о преимуществах увеличения концентрации ЛПВП в крови в целях предотвращения прогрессирования атеросклероза. В плацебо-контролируемом клиническом испытании ASSURE (ApoA1 Synthesis Stimulation and Intravascular Ultrasound for Coronary Atheroma Regression Evaluation) экспериментальный препарат RVX-208 не оказал влияния на размеры атеросклеротических бляшек. После рандомизации были отобраны 323 пациента* с низким уровнем ЛПВП, ишемической болезнью сердца и визуализацией стеноза по данным ВСУЗИ менее 50%, которые принимали аторвастатин 10-40мг/сут или розувастатин 5-20 мг/сут и экспериментальный препарат RVX-208 100мг (n=244) или плацебо (n=80) 2 раза в день в течение 26 недель**. Изучаемыми параметрами служили процент объема атеромы (percent atheroma volume - PAV) и общий объем атеромы (total atheroma volume-TAV). В группе RVX-208 в сравнении с группой плацебо отмечалась недостоверная динамика в отношении уменьшения PAV на 0.40% vs 0.30% (P=0.81), снижения TAV на 4.2 мм3 vs 3.8 мм3 (P=0.86), увеличение ЛПВП на 10,9% vs 7,7% (P=0.32)*** и снижение ЛПНП на 16.0% vs 17.6% (P=0.72) соответственно. В группе RVX-208 по сравнению с группой плацебо чаще встречались нежелательные явления (3.7% vs 2.5%), а также достоверно чаще возникало повышение уровня печеночных ферментов (7.0% vs 0%, P=0.009). На основании полученных результатов был сделан вывод о том, что отсутствие эффекта RVX-208 может отражать его недостаточную эффективность или же неспособность улучшить благоприятный эффект, если пациент уже получает статины и сопутствующую терапию.

Примечание:

*Хотя в исследование изначально было включено 323 пациента ВСУЗИ до и на фоне лечения было сделано у 281 пациенту и именно для этих пациентов проводились расчеты.

**После окончания исследования было выдвинуто предположение, что для выявления изменений требуется более длинное исследование.

***отсутствие достоверного снижения ЛПВП в сравнение с плацебо возможно является причиной не удачи исследования. Возможность применения больших доз препарата RVX-208 вызывает вопросы так, как и в исследуемых дозах на фоне препарата отмечалось повышения количества побочных явлений в сравнение с плацебо.

Ссылка: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc13-amsterdam/Pages/hotline-three-assure.aspx

COzaar in Marfan PAtients Reduces aortic Enlargement (COMPARE)

Хорошие результаты показал блокатор рецепторов АТ1 лозартан в отношении уменьшения опасных и частых фатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с синдромом Марфана. В клиническом исследовании COMPARE (COzaar in Marfan PAtients Reduces aortic Enlargement) было выявлено достоверное снижение частоты расширения аорты в сравнении с больными, не получавшими этого лечения. Было включено 233 больных (из них 47% женщин) с синдромом Марфана, средний возраст − 41 год, бета-блокаторы принимали 73% и у 27% пациентов ранее было выполнено профилактическое протезирование корня аорты. Доза лозартана составила 50мг/сут с последующим увеличением до 100мг/сут. Расширение аорты оценивалось посредством МРТ. Через 3 года в группе лозартана по сравнению с плацебо достоверно реже выявлялось расширение корня аорты 0,77 vs 1,35 мм (p=0.014), и у 50% пациентов не было отмечено его дальнейшего увеличения по сравнению с 31% в группе контроля (p=0.022). В группах не было выявлено различий в частоте диссекций аорты, операций на аорте и случаев смертельных исходов.

Ссылка: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc13-amsterdam/Pages/hotline-three-compare.aspx

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention)

Введение: гипогликемическая терапия может приводить к гипогликемии, которая помимо острых клинических симптомов (потливость, слабость, предобморочное состояния и т.д.) может вызывать нарушение реполяризации и ишемию миокарда желудочков, удлинение QT, желудочковые аритмии. Вышеописанное может приводить к СС событиям, что было продемонстрировано в ряде эпидемиологических исследованиях, но до настоящего времени было не ясно сами эпизоды гипогликемии увеличивают риск СС событий или пациенты предрасположенные к гипогликемии имеют повышенный риск СС событий.

Методы: В исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) с участием пациентов с диагностированной гипергликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе или сахарным диабетом 2 типа с повышенным риском в связи с выявленным сердечно-сосудистым заболеванием или наличием сердечно-сосудистых факторов риска проводилась инсулинотерапия гларгином с титрацией до уровня гликемии натощак ≤95 мг/дл (5,3 ммоль/л; n= 6264) или стандартная per os гипогликемическая терапия (n=6273). Гипогликемия выявлялась при уровне гликемии ≤54 мг/дл (3,0 ммоль/л), сопровождавшейся клиническими симптомами. Серьезной гипогликемией считалась в том случае, если она требовала вмешательства врачей и лечения при уровне глюкозы ≤36 мг/дл (2,0 ммоль/л).

Результаты: В течение последующего наблюдения (медиана 6,2 лет; IQR 5,8-6,7) 3518 пациентов имели хотя бы один эпизод гипогликемии (2614/6264 [41,7%] в группе гларгина и 904/6273 [14.4%] в группе стандартного контроля), 472 пациентов имели хотя бы один эпизод тяжелой гипогликемии (359/6264 [5.7%] в группе гларгина и 113/6273 [1.8%] в группе стандартного контроля). При сопоставлении групп было выявлено, что гипогликемия достоверно не влияла на исходы. В то же время серьезная гипогликемия увеличивала риск первичной конечной точки (ОР 1,59; 95% ДИ 1,24-2,03, p<0,001), смертности (ОР 1,75; 95%; ДИ 1,39-2,19, p<0,001), сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,71; 95%; ДИ 1,27-2,30, p<0,001) и внезапной аритмической смерти (ОР 1,77; 95% ДИ 1,17-2,68, p=0,007). И хотя чаще гипогликемия возникала у пациентов, которым проводилась инсулинотерапия гларгином, но хуже исходы регистрировались в группе стандартной терапии (преимущественно сульфонилмочевиной). На основании полученных результатов был сделан вывод о том, что именно тяжелая гипогликемия, в том числе и ночная, независимо увеличивает сердечно-сосудистый риски пациентов.

В вышедшей в октябре 2013 года статье по результатам ORIGIN обсуждались потенциальные причины того, что выраженная гипогликемия в меньшей степени увеличивает риск смерти у пациентов на инсулине в сравнение с пациентами на per os гипогликемических препаратах:

1. Пациенты группы per os терапии получали в основном препараты сульфонилмочевины, а эти препараты действуют на натриевые каналы в том числе в сердце и возможно увеличивают риски связанные с ишемией возникающей во время эпизодов гипогликемии.

2. У пациентов на инсулине было больше не только выраженной, но и не выраженной гипогликемии, за счет таких эпизодов у пациентов на инсулине возможно развиваются механизмы компенсации в ответ на гипогликемию, за счет которых уменьшается риск СС событий во время эпизодов выраженной гипогликемии.

3. Исследование было открытым (и пациенты и врачи знали кто в какой группе) и регистрацию измерений проводили пациенты самостоятельно и возможно пациенты на инсулине чаще делали измерения, что привело к большему количеству выявленных эпизодов, в том время в группе медикаментозной сахароснижающей терапии пациенты могли не зафиксировать часть случаев гипогликемии.

Ссылка: http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2013/08/22/eurheartj.eht332.full

Авторы: Мареев Ю. Кириллова М.